Discovery of Potential PD-1 and PD-L1 Interaction Inhibitors Using Combined Molecular Modeling Approaches

Abstract

Immune checkpoints are regulators of the immune system that maintain immune homeostasis and prevent autoimmunity. Cancer cells often manipulate immune checkpoint mechanisms to escape anti-tumor immune response by overexpressing the immune checkpoint ligands. Thus, the interactions between the immune checkpoint receptors and ligands attracted attention and were proven to be effective targets in treating cancer. In this study, combining several computational approaches, we discovered small molecules that effectively bind to the ligand Programmed Cell Death Ligand 1 (PD-L1) and have the potential to hamper its interaction with the negative immune checkpoint receptor Programmed Cell Death Protein-1 (PD-1). Different pharmacophore models were constructed using triple and quadruple combinations of the interface residues on PD-1, which were used later for scanning the ZINC15 database. 12714 small molecules were retrieved and virtually screened using molecular docking calculations. The complexes of promising small molecules with PD-L1 were further evaluated using energetic and structural analyses. Our results suggest that the three small molecules ZINC21075815, ZINC70692276, and ZINC64031730 retrieved from the ZINC15 database establish stable and energetically favorable interactions with PD-L1 at the hot region consisting of the residues Tyr56, Glu 58, Arg 113, Met 115, and Tyr 123. These molecules can be used as a starting point to develop more effective and selective anti-PD-1/PD-L1 inhibitors.

Bağışıklık kontrol noktaları, bağışıklık homeostazını sürdüren ve otoimmüniteyi önleyen bağışıklık sistemi düzenleyicileridir. Kanser hücreleri, anti-tümör bağışıklık yanıtından kaçmak için sıklıkla bağışıklık kontrol noktası ligandlarını aşırı ifade ederek bağışıklık kontrol noktası mekanizmalarını manipüle eder. Bu nedenle, bağışıklık kontrol noktası reseptörleri ve ligandları arasındaki etkileşimler araştırmacıların dikkatini çekmiş ve bu etkileşimin kanser tedavisinde etkili hedefler olduğu gösterilmiştir. Bu çalışmanın temel amacı, çeşitli hesaplamalı yaklaşımları birleştirilerek, ligand PD-L1'e etkili bir şekilde bağlanan ve negatif bağışıklık kontrol noktası reseptörü PD-1 ile etkileşimini engelleme potansiyeli taşıyan küçük moleküller keşfetmektir. Bu amaç doğrultusunda PD1/PD-L1 ara yüzünde PD-1 üzerindeki amino asitlerin üçlü ve dörtlü kombinasyonları kullanılarak farklı farmakofor modelleri oluşturuldu. Farmakofor modelleri kullanılarak ZINC15 veri tabanı tarandı. ZINC15 veri tabanından indirilen 12714 küçük molekül moleküller için moleküler kenetleme çalışmaları gerçekleştirildi. Moleküler kenetleme çalışmalarında öne çıkan küçük moleküllerin PD-L1 ile komplekslerinin moleküler dinamik simülasyonları gerçekleştirildi ve bu kompleksler enerjik ve yapısal analizler kullanılarak detaylıca incelendi. Bulgularımız, ZINC15 veri tabanından alınan ZINC21075815, ZINC70692276 ve ZINC64031730 adlı üç küçük molekülün, Tyr 56, Glu 58, Arg 113, Met 115 ve Tyr 123 amino asitlerinden oluşan sıcak bölgede PD-L1 ile kararlı ve enerjik açıdan uygun etkileşimler kurduğunu göstermektedir. Bu moleküller, daha etkili ve seçici anti-PD-1/PD-L1 inhibitörleri geliştirmek için bir başlangıç noktası olarak kullanılabilir.