(Derleme) Adriyamisinin neden olduğu kalp yetmezliğinde HMGB-1 ve AMPK’nin olası etkileri

Abstract

Adriyamisin (ADR), kanser tedavisinde yaygın olarak kullanılan antikanser bir ilaçtır. ADR kalp, karaciğer, böbrek, testis gibi birçok dokuda toksik etkiye sebep olur. Fakat en çok kalp dokusunda bu toksik etkisi ortaya çıkar. ADR’ nin kalp yetmezliğine yol açan mekanizma/mekanizmaları hala tam olarak aydınlatılamamıştır. Bundan dolayı kalp yetmezliğine yönelik etkin bir tedavi de hala geliştirilememiştir. Günümüze kadar yapılmış çalışmalarda en yaygın görüş, bu toksik etkiye reaktif oksijen türleri’nin (ROS) aracılık ettiğidir. HMGB1 (High Mobility Group Box 1), türler arasında oldukça iyi korunmuş bir kromatin proteindir. HMGB1, çekirdekte transkripsiyon faktörleri, DNA’nın histon proteinleri ile ilişkilidir. HMGB1 DNA’yı organize eder ve transkripsiyonu düzenler. Bu protein hücrenin sağ kalım ve ölüm yolakları ile ilişkilidir. Yapılan çalışmalarda, HMGB1’nin sadece stres durumlarında değil, aynı zamanda patolojik koşullarda da salgılandığı gösterilmiştir. HMGB1 apoptozisi uyarır. ADR, mitokondride üretilen enerji miktarının azalmasına neden olur. Normal koşullarda, hücrede tüketilen ATP neticesinde AMP/ATP oranı artmaktadır. Bu artış AMP-aktive edilmiş kinaz (AMPK) aracılığıyla hücrede depolanan ATP’nin kullanılmasını sağlar. ADR’nin neden olduğu enerji stresinin AMPK sistemini aktive etmesi beklenir. Fakat ilginç bir şekilde ADR’nin AMPK’ı baskıladığı gösterilmiştir. Mitokondriyal enerji üretiminin azalmasına ek olarak AMPK sisteminin baskılanması kalp kası hücrelerinde enerji açığının artmasına ve apoptozis sürecinin hızlanmasına katkı sağlıyor olabilir. AMPK de hücre sağ kalım ve ölüm sistemleri ile yakından ilişkili bir proteindir. AMPK’nin, baskılandığında apoptozisi çeşitli yollardan (KAS, p53 vb) aktive ettiği bulunmuştur. ROS’un ADR’nin kardiyotoksisitesine aracılık ettiği kanısından dolayı da tedavi için antioksidan maddeler kullanıldı ve sadece kalp yetmezliğinin hafifletilebildiği bildirilmektedir. Dolayısıyla, ADR’nin kalp yetmezliğini başlatan sinyal molekülünü bulmaya odaklanmak bu sorunun çözümünü sağlayabilir.

ADR is an anticancer drug widely used for cancer treatment. It has adverse effects on many tissues. But, the mostly adverse effect of it is seen on heart tissue. The mechanism of its cardiotoxicity has not been completely understood yet. Therefore, a treatment for its cardiotoxicity has not been developed. Until now, the mainly accept idea on ADR’s toxic effect has been thought to be related to ROS. HMGB1 is a chromatin protein highly conserved among the species. It is associated with transcription factors at nucleus and histon proteins of DNA. It is able to organize DNA and regulate the transcription. It is related to cell’s survival and death pathways. It has been reported that, not only can HMGB1 be released under stress conditions, but also under pathological conditions in the cell. HMGB1 can trigger the apoptosis. ADR causes a decrease in mitochondrial energy production. Under normal physiological conditions, AMP/ATP ratio increases due to utilization of ATP. This rising facilitates AMP-activated protein kinase-mediated energy consumption from ATP. ADR-induced energy stress is expected to activate the AMPK system. Interestingly, it was shown to inhibit the AMPK. In addition to decrease in mitochondrial energy production, inhibition of the AMPK may increase energy gap and exacerbate apoptosis process in cardiac cells. AMPK is a protein closely related to both of survival and death pathways. Inhibition of AMPK has been shown to activate apoptosis through different pathways such as KAS, p53 etc. Apoptosis could be found to activate from various pathways when AMPK is inhibited. Due to belief of ROS mediate to cardiotoxic effects of ADR, antioxidants were used for treatment and it was declared to restore heart failure. Therefore, focusing on the signal molecule for triggering ADR-induced heart failure will might help to solve the problem.